Paraneoplastic syndrome

• Introduction

1. 정의

  1) 종양세포가 생성하는 여러 물질들이 다양한 시스템을 자극하여 발생하는 임상 증상. Neuroendocrine tumor 에서 다양한 종류의 peptide hormone을 분비하여 가장 흔한 원인이지만, 거의 대부분의 종양에서 다양하게 발생한다.
  2) 물리적인 효과와는 관계가 없다.

2. 임상적으로 중요한 이유

  1) Paraneoplastic syndrome 자체가 사망률의 원인이 된다.
  2) 치료를 방해
  3) 악성 종양의 첫 증상이 될 수 있다
  4) 치료 경과를 반영한다

• Classification 

1. Endocrine : Atypical tissue source로 부터 ectopic한 hormone이 나오는 것.

  1) Humoral hypercalcemia of malignancy 
    (1) 원인 : PTHrP나, 1,25 dihydroxyvitamin D의 과다생성
    (2) 흔한 암 : Squamous cell carcinoma (H&N, lung, skin), breast, GI/GU, lymphoma, multiple myeloma
    (3) 임상 증상 : 대부분 무증상. 주로 serum calcium > 14mg/dl 일 때, 피로, 의식 변화, 탈수, 신석 등의 증상으로 나타난다.
    (4) 진단 : 진단적으로 serum PTHrP를 확인하고, 그에 따라 serum PTH도 확인해서 반드시 hyperparathyroidism이 동반했는지 검사해야한다. 그 외 림프종의 경우 1,25 dihydroxyvitamin D도 검사한다.
    (5) 치료
       - Saline hydration
       - Loop diuretics를 이용하여 칼슘을 같이 배출한다.
       - Oral phosphorus를 통해 serum phosphorus가 3mg/dl 위로 유지되도록 한다.
       - Bisphosphonate : pamidronate, zoledronate, etidronate를 이용하여 뼈 흡수를 억제한다. Onset이 1~2d 뒤에 나타나고 몇 주 동안 기간이 유지되므로 한 번만 사용한다.
       - Steroid : multiple myeloma, lymphoma, leukemia → 얘네는 스테로이드 자체가 치료이므로 암이 죽으며 칼슘 수치가 떨어지는 것을 이용한다.
  2) SIADH
    (1) 원인 : Ectopic하게 vasopressin이 생산
    (2) 흔한 암 : 50% 이상에서 small cell lung cancer이다. 그 외 carcinoid 등이 있다.
    (3) 임상 증상 : 대부분 무증상, 전신 쇠약감, 구역, 의식저하, 우울, 경련 등이 있다.
    (4) 진단
       - Hyponatremia
       - Serum osmolarity 감소 

       - Urine osmolarity 증가 혹은 유지
       - Urine sodiume 증가 혹은 유지
       → Urine 에서의 나트륨이나 osm은 최소한 감소해서는 안 된다 !
    (5) 치료 :
       - Fluid restriction : 소금을 주는 것이 아니라, 물을 절제 !
       - Democlocycline : Renal distal tubule에서 vasopressin의 작용을 방해한다
       - Vasopressin antagonist : conivaptan, tolvaptan
       - Hypertonic saline + furosemide : Na<115 정도로 심한 경우나 의식 변화가 있는 경우 소금을 주면서 이뇨제를 이용해 배설 시켜야 한다.
       * 포인트는, 시간당 0.5-1 meq/L 로 천천히 교정해야 한다는 것이다 !
  3) Cushing's syndrome 
    (1) 원인 : CRH나 ACTH가 ectopic하게 생성
    (2) 흔한 암 : Small cell lung cancer가 50% 이상에서, SIADH 처럼.
    (3) 임상 증상 : 고혈압, 저칼륨혈증, 대사성 알칼리증, glucose intolerance, 우울증, 감염기회 증가 
    (4) 진단 : Serum ACTH가 감소 되어 있음. 적어도 cushing's disease는 아니겠구나 정도로 생각할 수 있다.

2. Hematologic : 다른 원인의 배제가 중요하다 !! 

  1) Erythrocytosis
    : Renal cancer, hepatoma, cerebellar hemangioma 등에서 erythropoietin의 ectopic한 생산
  2) Granulocytosis : 감염 등의 다른 fatal한 원인을 배제하라 
  3) Thrombocytosis
  4) Eosinophilia : 간이나 폐로의 infiltrative lesion은 아닌가?
  5) Thrombophlebitis : DVT나 PE는 아닌가? 
    (1) 15% 정도에서는, 암이 진단되기도 전에 증상이 나타난다.
    (2) 암의 치료에 의해서도 나타날 수 있고, 암의 경과와 주로 연관이 있다.
    (3) 치료
      - Anticoagulation : UFH / LMWH 중 상관없이 먼저 쓰고 Warfarin / NOAC으로 !!
      - Thrombolysis : 전신적으로 저혈압이 있거나 사지로 동맥혈이 제대로 가지 않는 경우 !!!
      - Surgical embolectomy : Life threatening massive pulmonary thromboembolism이고 thrombolysis에 대한 금기를 갖는 경우 !!!

3. Neurologic : Paraneoplastic neurologic disorder 

  1) Central nervous system
    (1) Cerebellar degeneration
    (2) Limbic encephalitis
    (3) Hypothalamic, brain stem encephalitis
  2) Peripheral nerve & muscle 
    (1) Lamber-Eaton myasthenic syndrome : small cell lung cancer
    (2) Myasthenia gravis : thymoma
    (3) Stiff person syndrome